俄宣布退出一战，东线战事结束
1941年6月22日，德国人突然发动对苏联的进攻，计划代号为“巴巴罗萨”(Operation Barbarossa)。战事的最初几个星期对苏联红军而言是一场大灾难。无数苏联部队被包围并最终落入德国人的手中。而除了德国以外，意大利、匈牙利和罗马尼亚的部队(在希特勒的要求下)也对苏联发动袭击。
另一个国家是芬兰，不过它的立场十分特殊。芬兰最初宣布保持中立，但是到6月2
5日芬兰宣布将会攻击苏联，以取回其在两年前的冬季战争中所丧失的土地。这场被称为“继续战争”的冲突持续到1944年。
虽然一开始德国人打得极其顺利，但巴巴罗沙计划本身就有重大漏洞，其中最严重的就是后勤。苏联广阔的土地意味着如果德军行动过快，后勤将无法及时跟上。到1941年12月5日德国人抵达莫斯科郊外并停止进军时，他们的后勤线已经达到极限，再加上苏联游击队的破坏，在最前线的部队根本无法获得补给以支撑下去，更别谈进攻了。巴巴罗沙最初制订时认为红军会在冬天来临之前就崩溃，但真实情况是苏联部队始终能够组织有效抵抗。这一错误的估计严重影响了德国人的计划。
苏联人撤退时采取的是焦土政策，他们烧毁庄稼，破坏工具，令德国人的后勤问题更为突出。当冬天来临时，千百万德国士兵死于俄国严寒的冬天，以及苏联人所组织的反扑。
但即使德国人最后不得不因供应短缺与寒冷的冬天而停止进攻计划，他们还是占领了大片俄国土地，而苏联直到1944年末才完全收复失地。
当德国人占领了那么多土地后，这场战争中最大的悲剧开始了：围攻列宁格勒(今天的圣彼得堡)，当德国与芬兰的部队分别从南方和北方抵达列宁格勒外围后，希特勒下令必须“将列宁格勒从地球上消除”，命令消灭城内的所有人口。德国军队开始包围列宁格勒以切断来自外部的援救物资，同时用炮击和空军轰炸。包围持续了900天，大约100万平民死亡――其中80万死于饥饿。
在忍受了1941年末1942年初寒冷的冬天后，德国军队开始准备进一步的进攻行动。原本进军莫斯科的计划现已经改为进攻高加索附近的斯大林格勒(今天的伏尔加格勒)。德国最终占领了这座城市，但是其过程有着严重的缺失。
希特勒的犹豫不决、高级将领们对改变计划的不满以及过长的补给线，令斯大林格勒的巷战成为德国士兵的恶梦。当苏联红军发动反攻时，20个师的德军(还有2个罗马尼亚师)被切断了退路，德国第六军团被完全围困。随着食品、燃料和弹药的消耗，德军的阵地越来越小，直到最后一部分德军在1943年初投降。为了确保前线军官不会投降，希特勒提升第六军团总司令弗雷德里希·保罗斯(Friedrich Paulus)为陆军元帅(因为历史上的德国陆军元帅没有一个曾经投降过。保罗斯没有投降，但也没有遵照希特勒的命令“战到最后一兵一卒一枪一弹”，他本人最后被苏军俘虏)。斯大林格勒战役以历史上最血腥的战役而载入史册，双方的损失都很惨重，大约有200万人死亡，其中50万是平民。
斯大林格勒之后，德国人渐渐丧失主动权，但苏联人依然没有完全回过神来。由冯·曼施坦因将军(von Manstein)领导的部队在1943年夏天发动了一次绝望的反抗，暂时停止了苏军的前进。这场发生在库尔斯克的战役是历史上最大规模的坦克战役，也是德军在东线所发动的最后一次主要攻势。苏联人事先获得了情报，为库尔斯克突出部的防御制订了一个大规模计划。在他们的抵抗之下，德军装甲部队最多只前进了17英里。在该场战役以苏军的胜利结束后，红军就始终控制着战争的主导权，直到1945年5月占领柏林。
